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衛生部北京醫院內分泌科主任 郭立新

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　　正常人口服葡萄糖比靜脈注射葡萄糖觸發的胰島素分泌反應更強烈，這是由于進食刺激了胃腸道，使其分泌腸促胰島素，稱為“腸促胰島素效應”。腸促胰島素主要包括葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽 (GIP)和胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)。GIP與GLP-1在體內被二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ) 分解失活，半衰期僅數分鐘。GLP-1較GIP具有更強的促胰島素分泌作用，同時具有抑制餐后胰高血糖素分泌、延緩胃排空、抑制攝食等GIP所不具備的生理作用。另有研究顯示，2型糖尿病患者餐后GIP水平與健康人相當，但GLP-1的水平顯著低于健康人，表明這些患者存在GLP-1缺乏。

　　基于以上原理，各國學者開發了相關的糖尿病治療藥物。目前普遍認為，GLP-1相關藥物的降糖機理涉及促進胰島素釋放、增加胰島素的合成和分泌、抑制胰高血糖素釋放以及影響胰島細胞凋亡、增殖和再生等幾個方面。

　　除作用于胰島以外，GLP-1受體還分布在與食欲調節關系密切的下丘腦室旁核、垂體等處。因而，一旦受體被激活，可抑制食欲，減慢胃排空，增加患者的飽腹感和減慢食物吸收，進而減輕體重和降低餐后血糖。

　　圍繞這一靶點開發新藥也主要圍繞三種原理。其一是DPP-Ⅳ抑制劑，即通過抑制DPP-Ⅳ，延長內源性GLP-1的半衰期，以達到相應的藥理作用。但效應大小依賴于內源GLP-1水平的高低。目前有西格列汀、維格列汀等藥物，可用于2型糖尿病單藥治療或與雙胍或磺脲類聯合治療。其二是GLP-1類似物，與人GLP-1有一定的同源性，可激活GLP-1受體產生相應的藥理作用，但又不會被DPP-Ⅳ分解。如艾塞那肽與利拉魯肽，主要用于使用雙胍類、磺脲類或噻烷唑二酮類控制不佳的2型糖尿病患者。其三是非肽類GLP-1受體激動劑。目前的GLP-1受體激動劑和GLP-1類似物都是多肽物質，口服無效。近期有學者篩選出非肽類GLP-1受體激動劑，為今后口服給藥提供了可能，但尚未進入臨床試驗階段。

　　GLP-1是近年來新興的糖尿病治療靶點，已有部分藥物被批準用于臨床，為2型糖尿病患者的血糖控制提供了更多的選擇。但由于上市時間短暫，其遠期療效和安全性還有待進一步的觀察。

來源： 健康報